Als Schauplätze der Erzählung dienen dabei Nordamerika, der kriegsgebeutelte osteuropäische Staat Edonia sowie die chinesische Stadt Lanshiang. Resident Evil 6 beinhaltet dabei drei grundverschiedene und dennoch miteinander verwobene Handlungsstränge - jeder mit seinem eigenen Protagonisten-Paar. Diese sind entweder solo oder gemeinsam im Koop sowohl offline als auch online spielbar.
In Schlüsselmomenten treffen sogar bis zu vier Spieler online aufeinander, um eine besondere Situation gemeinsam zu meistern. Sobald Spieler die drei anfänglichen Spielabschnitte beendet haben, schalten sie automatisch eine komplett neue Kampagne frei, in der die Geschehnisse um Resident Evils femme fatale Ada Wong erzählt werden. In dieser für Einzelspieler ausgerichteten Kampagne werden Missionen, Gameplay und Waffengeboten sowie Antworten auf anfängliche Fragen geliefert, die sich aus den ersten drei Handlungssträngen ergeben.
Wer den Klassiker mag, ist auch mit dem sechsten Teil sehr gut beraten. Für PC-Spieler dabei besonders von Bedeutung: Resident Evil 6 beinhaltet ein weiter entwickeltes Kontrollsystem, das es Spielern ermöglicht zu schießen, während sie sich bewegen, zu rutschen, in alle Richtungen zu rollen sowie in Deckung zu gehen. Ebenso wurden die Möglichkeiten des Nahkampfes weiter ausgebaut. Leider merkt man trotzdem immer noch, dass das Kontrollsystem für Konsolen entwickelt wurde.